The numerous reports and controlled clinical studies revealed analgesic efficacy of tricyclic antidepresants in neurogenic pain syndroms (painful diabetic neuropathy, postherpetic neuralgia, headaches, facial pain, central pain), in rheumatological disorders and in cancer pain. These clinical studies indicate an intrinsic analgesic activity of tricyclic antidepresants independent from their psychotropic effect. Such conclusions are substantiated by following findings; a significant pain relief in nondepressive patients; an analgesic effect in healty volunteers in acute experiments; a faster onset of analgesia than antidepressant effect; the analgesic doses lower than those used for the treatment of depression. Although tricyclic antidepresants are used in the management of pain, the site and the mechanism of their analgesic action remain unclear. There has been considerable discussion at the experimental level about the nature and underlying mechanism of tricyclic antidepressant analgesia. The modulation of nociception by tricyclic antidepresants is probably centrally mediated, but the involvement of spinal and/or supraspinal structures is at present not well established. Nevertheless, in the light of current knowledges, the pain-relieving effect of the tricyclic antidepresants may involve serotoninergic, adrenergic and opioid mechanisms and may modulate various neurotransmitters (GABA, adenosine, NMDA,cholesystokinin) and ion channels (Na+, K+, Ca++).

Çok sayıda makale ve kontrollü klinik çalışmada, trisiklik antidepresanların nörojenik ağrı sendromları (ağrılı diyabetik nöropati, postherpetik nöralji, başağrıları, fasyal ağrı, santral ağrı), romatizmal hastalıklar ve kanser ağrılarındaki analjezik etkinlikleri gösterilmiştir. Bu klinik çalışmalar trisiklik antidepresanların psikotrop etkilerinden bağımsız, intrinsik bir analjezik aktivitelerinin olduğunu göstermektedir. Bu sonuç su bulgularla doğrulanmıştır; depresyonu olmayanlarda da önemli bir ağrı kesici etkinlik, akut deneylerde sağlıklı gönüllülerde ağrı kesici etkinlik, antidepresan etkiden daha hızlı başlayan analjezi ve depresyon tedavisi için kullanılan dozdan daha düşük olan analjezi dozu. Ağrı tedavisinde kullanılmalarına rağmen trisiklik antidepresanların analjezik etkilerinin yeri ve mekanizması henüz bilinmemektedir.Trisiklik antidepresan analjezisinin yapısı ve mekanizmasının açıklanması hakkında deneysel seviyede önemli ölçüde tartışma vardır. Trisiklik antidepresanların nosisepsiyonun modülasyonuna etkisi muhtemelen santral aracılıdır fakat spinal ve/veya supraspinal yapıların katılımı henüz tam olarak bilinmemektedir. Ancak bu günkü bilgilerimiz, trisiklik antidepresanların ağrı kesici etkilerinin serotonerjik, adrenerjik ve opiyaterjik mekanizmaları içerebileceği ve çeşitli nörotransmitterler (GABA, adenozin, NMDA, kolesistokinin) ve iyon kanalları (Na+, K+, Ca++) tarafından modüle edilebileceği yönündedir.